妇科恶性肿瘤治疗妇科恶性肿瘤治疗    妇科肿瘤分类         手术       化疗       放疗      子宫颈癌                +++         +         +++      子宫体癌                +++         +           ++      卵 巢 癌                  +++        +++         +      外 阴 癌                  +++         +            +      阴 道 癌                  ++           +          ++     滋养细胞肿瘤          +            +++         + 一.卵巢癌            卵巢恶性肿瘤是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，占女性所有肿瘤的4％以上。在发达国家，卵巢恶性肿瘤的发病率和死亡率均位于前列，发病率占第三位，仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌。而死亡率已超过宫颈癌和子宫内膜癌，居第一位。     1． 卵巢癌的特点： 卵巢位于盆腔，体积小，卵巢癌诊断时2/3为中晚期。 卵巢恶性肿瘤组织学类型复杂，以上皮性肿瘤和生殖细胞肿瘤多见。约占全部卵巢恶性肿瘤的89%。 中晚期患者单纯手术不能完全切除肿瘤。 卵巢癌嗜腹盆腔内转移（80％）。 卵巢肿瘤对化疗有一定的敏感度。生殖细胞肿瘤疗效得到明显提高。 2.治疗原则： Ⅰ期:  手术＋化疗,全宫双附件、大网膜切除、盆腔淋          巴结清扫术。术后补充4～6个疗程化疗。 Ⅱ期:  肿瘤细胞减灭术,即对盆腹腔转移灶尽可能切除，          将残留癌灶大小控制在２cm内（满意肿瘤细胞减灭         术）。术后辅以6疗程化疗。 Ⅲ、Ⅳ期：手术前估计难以达到满意的细胞减灭术或有大量         腹水者，均可先新辅助化疗１～２疗程，使肿瘤缩小          至腹、盆肿块能切除或腹水明显减少时，行肿瘤细胞          减灭术。术后辅以８疗程化疗。 3.化疗原则 术前化疗：对有大量腹水及因肿瘤固定暂时不能手术切除者可先行2－3疗程新辅助化疗。 术后化疗：凡临床行满意或不满意的卵巢恶性肿瘤细胞减灭术后，辅与全身化疗及腹腔、动脉内化疗。化疗4～8疗程。 姑息化疗：晚期或复发病例 根据不同的组织学类型选择不同的化疗方案。 4.单药化疗（上皮性卵巢癌）              药物                          剂量和用法              有效率％ CTX                                    700-1000mg/m2.    .iv          43-60 Cisplatin                           70-100mg/m2.       iv/ip           31-42 Carboplatin                       300-350mg/m2.AUC5-7iv/i     31-42     HMM                                   200-250mg/m2.d1-15.po       25-41 Doxorubicin                      40-60mg/m2     iv                   14-36 Fluorouracil                      500-1000mg iv 1-7                 20-32 Methotrexate                     5mg iv d1-10                         20-25 Ifosfamide                         2.5mg/m2 /d iv d1-5               12-20  Paclitaxel                          135-175mg/m2 iv                  30-40 Topotetan                         1.5mg/m2  iv di-5                    20-26 Doxil                                       40-50mg/m2     iv                        20-27 5.联合药物化疗（上皮性卵巢癌－浆液性、粘液性）           药物             剂量和用法                             有效率  (%)                                          1         CTX             750mg/m2                iv          d1                       23(CR)                 DDP              80mg/m2                iv/ip      d1                  (Carboplatin) AUC 6                    iv/ip      d1          q3w      2          CTX                    750mg/m2        iv                         BLM                    45mg              im/iv    分d1-3                  Carboplatin         AUC 6             ip        d1           q3w       3        PDD                    20mg/m2         iv         d1-5                         79                 ADM                    50mg/m2        iv         d1                               CTX                     750mg/m2      iv         d1            q3w      4       Paclitaxel            135-175mg/m2        iv       d1                  DDP                    80mg/m2        ip       d1              q3w      5      Paclitaxel             135-175mg/m2        iv       d1                Carboplatin            AUC  6          ip      d1              q3w       90(CR70%)      6       Paclitaxel            135-175mg/m2        iv       d1                  ADM                    50mg/m2        iv       d1             q3w       7      Docetaxel              75mg/m2        iv                    DDP                     75mg/m2       iv    ip  d1           q3w         73.6   卵巢随机对照研究  (初治Ⅲ  Ⅳ期)                                                     DDP + CTX       DDP + Paclitaxel         例数                                    116                         100       ＣＲ(%)                              36 (31％)               51(51％)       ＰＲ(%)                              34(29％)                22(22％)       无效(％)                              46(40％)                27(27％)       剖腹检查再评定疗效       阴性(一)                             35(20％)                 42(26％)       显微阳性                             7 (4％)                   23(14％)       (微小残留) ─────────────────────────── Docetaxel + DDP 55例初治III、IV期患者，38例可评价疗效， RR      73.6％(28/38)，     CR      42.1%(16/38)，(其中4例为病理学完全缓解) Docetaxel + DDP方案是目前较好的方案之一。对于敏感复发卵巢癌（即化疗停用>6个月），目前仍首选铂类加紫杉醇方案. Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(1) 患者入组      —复发性卵巢上皮癌      —474例患者      —来自世界104个研究机构 评价指标     —疾病进展时间     —总生存率     —有效率     —毒性  随机分组    —Doxil  50mg/m2 q4wx6     239例    —Topotecan 1.5mg/m2d1-5   q3wx8    235例
                                                                                                                   Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(2)                                  Doxil           Topotecan                                                          (n=239)          (n=235)       平均年龄（岁）                             60                   60       中位不用药间隔（月）                  7.0                  6.7       中位CA125（U/ml）                    199                 178       FIGO 分期（％）          I                                                    5                      6          II                                                   5                      3          III                                                  73                    70          IV                                                 17                    20              Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(3)
                                                         Doxil           Topotecan                                                          (n=239)          (n=235)               铂敏感病例数（％）                 109（46）     111（47）        铂耐药病例数（％）                 130（54）     124（53）        大肿瘤病例数（％）                   有                                       111（46）     111（47）                无                                       128（54）     124（53）
Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(4)     总有效率及生存率                Doxil             Topotecan                                                                         n=239                      n=235                  Total                                        47(19.7)                   40(17)                CR                                            9(3.8)                    11(4.7)                PR                                          38(15.9)                   29(12.3)                SD                                          77(32.2)                   95(40.4)         Median PFS(W)                                 16.1                         17         Median survival(p=.341)                   60                           56.7                     1年生存率（％）                       74                            66           2年生存率（％）                       51                            31            3年生存率（％）                       28                            18
Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(5)
                                                           Doxil                 Topotecan
Platinum-sensitive tumor              109(45.6)              111(47.2)         P
      Overall respone(p=.964)                 Total                                             31(28.4)                32(28.8)          CR                                                8(7.3)                    10(9.0)          PR                                                23(21.1)                 22(19.8)          SD                                                41(37.6)                 42(37.8)       Median PFS(weeks)                           28.9                       23.3            .037       Median survival(weeks)                   108.0                       71.1            .008
  1年生存率(%)                                     74.1                       66.2        2年生存率(％)                                     52.2                       31.0        3年生存率(%)                                     28.4                       17.5 Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(6)
                                                                         Doxil                  Topotecan   Platinum-resistant  tumor              130(54.4)              124(52.8)           Overall respone(p=.118)                 Total                                             16(12.3)                8(6.5)          CR                                                1(0.8)                    1(0.8)          PR                                                15(11.5)                 7(5.6)          SD                                                36(27.7)                53(42.7)           Median PFS(weeks)                            9.1                       13.6          .733       Median survival(weeks)                   35.6                       41.3           .455
         1年生存率(%)                                  42                          43          2年生存率(%)                                  21                          17          3年生存率(%)                                  14                          10                Doxil vs Topotecan:recurrent  Epithlial Ovarian Carcinoma----A Randomized Phase III Study(7)
毒性：                            Doxil                               Topotecan                                                %      ¾级(％)               %       ¾级(%)   粒细胞减少                          35         12                    81         77   贫血                                     36          5                     72         28   血小板减少                          13          1                     65         34   白细胞减少                          36         10                    63         50   脱发                                     16          1                     49         6   手足综合症                          49          23                   1           0   口腔炎                                 40          8                     15         0.4
          结论： Doxil是治疗复发性卵巢癌有效的药物之一。                   Gordon et al. Gynecol  Oncol, 2004；95:1-8 Doxil + Gemcitabine: recurrent Ov-Ca Regimen: Doxil 30mg/m2 d1 60min Gem 1000mg/m2 d1,8 30min 70 patients,67 evaluable Response rate( all ): 34.3% ,CR 10.4%, SD   38.8% RR  ( resistant ) :       25% RR ( DDP-sensitive ) 45.2% Toxicity (3-4) neutopenia 35.6%, 手足综合症24％                     Br J Cancer. 2003;89(7): 1180-4
                             Doxil+Oxaliplatin:recurrent Ov-Ca Regimen: Doxil 30mg/m2 d1 60min Oxaliplatin 80-130mg/m2 d1 20 patients evaluable Response rate(all): 55% , Median time to progrssion:12 m Major toxicity Pt and/or WBC                            Anticancer Drugs. 2003;14(8):633-8
                             晚期卵巢癌：HDC  VS 常规化疗                              －－－随机对照研究 110例III、IV期，<60岁，对含DDP一线方案敏感, 二次探查术后肿块<2cm, 常规化疗(n=50)  和     HDC(n=52) 结    果: (1) 中位随访36月，67例复发                    (2) 中位生存期：常规组11月，HDC组22月，P=0.03                    (3) 多因素分析，独立预后因素：                               一线方案含Paclitaxel    P=0.005                              小肿瘤负荷                      P＝0.01                               HDC巩固治疗                 P＝0.02    结    论：在化疗敏感、小肿瘤负荷患者中，HDC使无病生存期明                    显延长                                      ASCO   2001，Abstra  815 Doxil + weekly paclitaxel:Recurrent Mullerian tumors Regimen: Doxil 30mg/m2 d1 60min Paclitaxel 70mg/m2 qw  X 18weeks 40 patients, Response rate (all ): 29%, CR 10% RR ( > 6M Recurrent ) : 54% Weekly paclitaxel may increase 手足综合症                                Gynecol Oncol. 2003 ;90(3):610-8                                                                                 6.化疗途径 1.全身化疗（静脉、口服和肌注） 2.腹腔化疗 3.动脉灌注化疗
        腹腔内药物对肿瘤的作用 直接作用于散在的癌细胞、细胞群。 穿过腹膜到达肿瘤，或直接渗入到肿瘤结节、瘤块内产生作用。 通过腹膜经淋巴、毛细血管吸收入体循环，随血流到肿瘤部位。 通过腹膜淋巴管引流到腹膜后淋巴结，可提高结内浓度 加大用药剂量。 药物在腹腔内半衰期延长，AUC比值相差1000倍。     腹腔给药方法 单次腹腔穿刺 放置导管:硅腹管、腹腔透析管、或药泵装置等。           药物经稀释后注入腹腔。有腹水者灌注液体100-200ml，无腹水者以2000ml左右为宜。注药后改变体位，利于药物分布。 术中给药：肿瘤细胞减灭术手术结束时肿瘤细胞最少，腹腔给药更有利于消灭癌细胞，会取得较好疗效。一般不会影响伤口的愈合。　
 腹腔化疗的并发症及预防 单次腹腔穿刺化疗     太浅：药液注入腹壁致局部肿胀，疼痛。     太深：穿刺针进入肠管，较多液体注入肠管，半小时至１                 小时可引起水样大便，数次后停止。浪费药物，偶可                引起腹膜炎 腹腔留置管：      1.可致导管阻塞、与周围组织粘连包裹及感染等。      2. 腹膜、肠管等的粘连，局部药物浓度过高，偶有肠瘘出          现。      预防方法：充分稀释药物，避免用有刺激性药物。同时使      用防粘连药物，如右旋糖酐，透明质酸酶等。 1st line Intraperitoneal Carboplatine-based chemotherapy:165 patients with epithelial Ov-Ca,Results of long-term follow-up 165 pts, 54 evluable for chemotherapy,optimal/suboptimal surgery Carboplatin( IP ) + CTX / Paclitaxel ( iv ) Response rate:  66.4%, CR 24.1% Median follow-up 41m 5 y overall survival   stage I     94.4%                                         stage II    87.9% Median survival ( stage III/IV )  51m  ( optimal )                                                           24m  ( suboptimal ) Conclusion: Survival of carboplatin-based IP chemotherapy was excellent Carboplatin  ≥ 400mg/ m2      Gynecologic Oncology ,2003 ,90: S8-15
  动脉灌注化疗 盆腔动脉灌注化疗： 用于卵巢癌盆腔内播散或术后盆腔复发，经腹壁下动脉逆行插管至腹主动脉下段、或术中作髂内动脉插管。皮下埋入药泵动脉导管，可避免感染。髂内动脉分支插管，注药时不用临时阻断股动脉血流，但要用双侧插管才能灌注整个盆腔。 肝动脉插管化疗：对肝转移灶，经胃网膜右动脉作肝动脉插管化疗，可提高疗效。 介入化疗： 为超选择性动脉灌注化疗。在X-光透视下将可塑形的导管经股动脉插入到供应肿瘤的分支血管中，使注入的药物更加准确集中、疗效更好。注药后用含药物的（微球）栓子栓塞血管，可减慢血流、同时含药微球不断择放药物，使肿瘤维持较长时间的高药物浓度，更能提高疗效。 卵巢癌一线化疗后是否需要巩固治疗？  晚期卵巢癌行细胞减灭术后，短期内有效率可达70～80％，但50～75％中晚期患者将在18～28个月内复发或转移，二线化疗药物部分可取得较好疗效，能否把后续治疗提前,作为一线治疗CR、PR患者的巩固治疗？
目前多种手段可以尝试：   1）药物； Paclitaxel， Topotecan，Doxil，Gemcitabine，                            口服VP-16    2）超大剂量化疗   3）多药耐药逆转剂   4）分子靶点药物 7.恶性生殖细胞肿瘤（恶性畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚窦瘤等） BVP  　　VCR               1.4mg/m2 iv    d1 　　　         Carboplatin       AUC  6   ip   d1 　　             BLM                  40mg   ip       d1           q3w
EBP         VP-16               100mg   iv    d1-5                      BLM                  15mg    im/iv  d1-3                     Carboplatin      AUC  6     ip   d1            q3w
TP           Paclitaxel      135-175mg/m2   iv    d1                     DDP                 80mg/m2  iv/im    d1      q3-4w 二. 子宫颈癌 子宫颈癌为女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤 宫颈癌发病率、患病率和死亡率均有下降趋势 年青患者发病率上升,25~34岁宫颈癌增加77% 约90％为鳞癌，但近年宫颈腺癌发病率明显增高。 宫颈癌的发病与HPV感染关系密切，99.7%宫颈爱患者HPV（＋） 肿瘤多向局部浸润及临近器官扩散，手术或放射治疗是目前根治宫颈癌的主要手段，化疗为辅助治疗。早期患者预后良好。
 
 
1.治疗原则 Ia1期行宫颈锥切术或全宫切除术；Ia2-IIa期行改良根治性全宫切除术或根治性全宫切除术加盆腔淋巴结清扫术。 Ib2期行术前新辅助化疗或腔内近距离放疗，IIb－IV期宫颈癌采用根治性放射治疗。 Ib2期以上、颈管型、病理分化差、III、IV期患者或复发患者行全身辅助化疗或和髂内动脉插管化疗。 宫颈癌放疗期间可加用化疗药物作增敏。  2.宫颈癌化疗   方案1                            CTX                750mg/m2    iv  d1                        BLM               45mg     im/iv      分d1-3                               Carboplatin     AUC  6     iv     d1(ia   分d1-3)                                                                                              q3w
  方案2                             5-Fu                500mg/m2   iv   d1-5                        CF                   200mg         iv   d1-5                        DDP                20mg/m2     iv   d1-5                                                                                              q3w   
方案3                          5-Fu               500mg/m2     iv    d1-3                        IFO                   1.5/m2         iv    d1-3                        DDP                50mg/m2      iv    d1                                                                             q3-4w
  方案4.                            Paclitaxel      135mg/m2      iv    d1                        DDP               20-30mg/m2   iv    d1-3                           IFO                1.5-2g/m2       iv    d1-3                                                                                   q3-4w                                                                          术前化疗有效率  70~73%
方案5 TIP 术前化疗          Ifo        5g/m2   24h  d2          DDP     50mg/m2    d2          Texol    175mg/m2   3h  d1       Ib2期   38例，RR 84%（CR16%）                                                q3wX3+OR 方案6 奈达铂+CPT11         奈达铂       60~80 mg/m2 d1，         CPT11       50mg/m2   d1,d8,d15                 晚期或复发宫颈癌RR  50%               对腺癌和鳞癌均有效  3.  预 后                                    中国                    FIGO                  I 期    93.8- 95.4％、     81.6%                  II期    68.3-75.8％          61.3%                 Ⅲ期    36.7-47.9％、      36.7%                 IV期   12.1-17.6％           12.1%       影响预后的因素:              临床分期，组织学类型，淋巴结转移，手术操作。
                
4.结论 单纯用化疗药物不能治愈宫颈癌，化疗仅用于局部晚期患者的术前新辅助化疗，中、晚期患者辅助治疗，加强放疗疗效的增敏化疗和复发患者姑息治疗。 双侧髂内动脉插管化疗疗效似乎优于全身化疗。 三.恶性滋养细胞肿瘤
恶性滋养细胞肿瘤，包括侵袭性葡萄胎和绒毛膜癌 大多数继发于正常或不正常的妊娠之后，恶性度高，易出现肺部、阴道转移 是目前唯一可通过化疗治愈的妇科恶性肿瘤 恶性滋养细胞肿瘤总的治愈率已超过90％，低危转移者治愈率已接近100％。 1.治疗原则 以全身化疗为主的综合治疗。 化疗应采用联合、足量用药、根据病灶部位采用相应途径给药。 治疗至完全缓解（临床无症状、转移灶完全消失、HCG测定持续正常）后再巩固化疗2－3疗程。 手术治疗：     (1)子宫原发灶或转移灶发生大出血。     (2)耐药病例，子宫及肺部仍有残余病灶。     (3)为明确诊断及分期。 2.化疗适应症：
      1.良性葡萄胎：恶变率3％－14.5%         1）年龄>40岁的葡萄胎病人。         2）吸宫前子宫明显>妊娠月份及尿内HCG浓度异常高。         3）葡萄胎排出前有咳血史者。         4）排出的葡萄胎组织主要为小水泡(0.1-0.2cm)。二次刮宫              仍刮出生长活跃的滋养细胞。        5）葡萄胎排出后仍有阴道出血，再次刮宫无效，流血不            止，甚至需反复输血者。        6）HCG值在葡萄胎排出后4-6周持续不降或一度下降后又           持续上升者。   2.恶性葡萄胎   3. 绒癌 3.化疗方案（一）
方案1      5-FU       26mg/kg/d        iv      d1-8                    KSM          6ug/kg/d        iv      d1-8      q3w        1 .主要毒性反应为：恶心呕吐，消化道粘膜反应，            注意伪膜性肠炎的危险。        2 .化疗后病人粘膜反应较明显，需注意口腔卫生。        3. 5-FU滴注时间>8小时，KSM<4小时。
方案2      VP-16   100mg   iv    d1-5   （BEP）    BLM      40mg    iv/im   分d1-3                        Carboplatin     AUC  6   ip            q3w 3.化疗方案（二） 方案3.   耐药病例化疗(EMA-CO方案)
               VP-16      100mg/m2               iv      d1-2                KSM         500ug                     iv      d1-2                MTX         100mg/m2               iv      d1                MTX          200mg/m2              ivd   12h     d1                CF             15mg                     iv      q12x4    d2-3                VCR           1mg/m2                 iv        d8                CTX   &n