动脉粥样硬化易损斑块的基础与临床

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块可分为稳定斑块和不稳定斑块，后者又称为易损斑块。易损斑块的特征主要包括脂质核大，纤维帽薄、炎症反应、内皮功能低下、外向（正性）重构等。斑块破裂是指斑块的纤维帽中断，可继发腔内血栓和斑块内出血等现象。目前已经证实易损斑块破裂和血栓形成是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的主要发病机制，进一步揭示斑块破裂的病理生理机制已成为ACS的研究热点。

研究发现，人类的易损斑块包括多种病理类型，其中最常见的病理学类型为：富含炎症的薄帽的纤维粥样斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA），其主要特征包括大的脂质核（占斑块面积的25%）、薄的纤维帽（＜65?m），斑块内富含巨噬细胞和T淋巴细胞、基质成分和平滑肌细胞减少和正性重构等。尸解研究显示，70%～80%的冠状动脉（以下简称“冠脉”）血栓发生于斑块破裂处，并延伸至斑块内，另20%～30%冠脉血栓发生于腐蚀或钙化的斑块表面，后者高度提示血液的高致栓状态，也是促发血栓形成的重要因素之一。

一、易损斑块动物模型构建

揭示易损斑块破裂的病理生理机制需要一个理想的动物模型，它能最大限度地模拟人易损斑块的特征。迄今为止，在易损斑块动物模型的研究工作中已经取得了一定进展。一部分研究是通过蛇毒和组胺药物触发或通过埋置的可控制性球囊膨胀所致的机械力触发构建出以改变斑块的应力-应变状态促进斑块破裂动物模型。另有一部分研究是通过改变斑块的内在属性，即增加斑块的易损性加速斑块破裂。我们实验室于兔主动脉AS斑块所在部位的血管内局部转染外源性p53基因，再给予蛇毒和组胺药物触发，促使85.7%的斑块发生破裂。之后又对上述模型进行了改良，即在血管内超声（IVUS）引导下于斑块内局部注射转染外源性p53基因，继以蛇毒和组胺药物触发斑块破裂。改进的模型创伤小，转染病毒量易于控制，转染效率及靶向性较高。

ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠和LDLR基因敲除（LDLR-/-）小鼠由于体内脂质代谢异常，动脉血管可以形成明显的AS病变，在它们的主动脉发现斑块自发破裂现象，但是破裂率不足10%，并且由于喂养时间过长，限制了其实际应用。随后的研究发现，apoE-/-小鼠的头臂动脉形成的斑块自发破裂率较高，但美中不足的是血栓发生率很低，这与人类病变不相符，不利于易损斑块破裂诱发急性血栓形成机制的研究。晚近的研究发现，apoE-/-小鼠的颈动脉是观察易损斑块的良好部位，在血管外周套置缩窄性硅胶套管（导致管腔面积狭窄约64%）能在较短的时间内诱发AS斑块形成，在此基础上给予小鼠体内转染炎性细胞因子，如IL-18、MMP-9，可显著增加斑块的易损性。我们实验室通过精神应激加脂多糖刺激联合干预的方法构建了易损斑块动物模型，具有较高的斑块破裂率，可伴发血栓形成和斑块内出血，与人类易损斑块病变较相似，非常适合进行易损斑块发病机制的研究。除斑块内炎症反应增强外，机体的高动力学反应和高凝状态均是该模型的重要特征，这为易损斑块的机制研究提供了研究工具。

斑块内出血是动脉粥样硬化斑块破裂的表型之一。为了进一步研究斑块内出血的机制，本实验在既往文献的基础上建立了兔斑块内出血的动物模型，即在IVUS引导下在已形成的兔腹主动脉斑块内注射自身洗涤红细胞。该模型突出的特点是广泛的斑块内出血。斑块内出血显著增加斑块的不稳定性，斑块内出血导致的斑块内的炎症细胞浸润、脂质含量增高、纤维帽变薄是红细胞致斑块不稳定性增高的可能机制。

二、易损斑块的病理生理学机制

随着动物实验和临床研究的进一步深入，在易损斑块的发生、发展的分子生物学机制的研究方面已取得很大进展。研究发现炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、斑块所受的应力和血流剪切力、新生血管、血管重构等与斑块易损性关系密切，其中炎症反应是AS的核心因素。

炎症反应与斑块易损性——炎症与斑块的易损性密切相关。大量的研究显示破裂斑块比完整斑块含有更多的炎症细胞，其中巨噬细胞在促进易损斑块形成方面起重要作用。炎症细胞主要分布在斑块纤维帽薄弱部位、斑块内脂质核周围以及外膜新生血管周围。黏附分子（ICAM-1、VCAM、ELAM）、趋化因子（MCP-1）对炎症细胞（尤其是巨噬细胞）的迁移、浸润具有重要作用。炎性因子可激活其他因子如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），增强巨噬细胞的活性。激活的巨噬细胞合成分泌大量的炎性因子（如IL-1、TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs），前者促进炎症反应，后者主要降解细胞外基质，使斑块内胶原、弹性蛋白含量较少；巨噬细胞通过表达细胞表面的清道夫受体A大量吞噬氧化修饰的LDL(oxLDL)，增加斑块内脂质成分。炎性细胞因子是调节炎细胞活性的主要蛋白，其中IL-6、IL-18、TNF-α、黏附分子、MCP-1等因子在AS发展和斑块稳定性方面的作用研究较多。

氧化应激与斑块易损性——脂质氧化在动脉粥样硬化形成与发展过程中起着关键作用。沉积在内皮下的LDL可以被动脉壁中内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞产生的氧自由基所氧化修饰，形成oxLDL。oxLDL与斑块的易损性关系密切，研究发现oxLDL水平与冠心病的病情关系密切，可作为AS病情的标志物。oxLDL可促进AS过程中炎症因子的释放，与炎性因子C-RP、IL-6及TNF-α的表达高度相关。

细胞凋亡与斑块易损性——研究发现细胞凋亡参与了AS斑块形成和发展过程，在斑块中已检测出促凋亡基因bax、Fas和p53等的表达产物。将凋亡基因p53转染兔和apoE-/-小鼠均导致AS斑块不稳定，发现p53基因转染后血管平滑肌细胞凋亡率升高，平滑肌肌动蛋白阳性细胞数、血管平滑肌细胞数和胶原分泌明显减少，斑块纤维帽变薄，使斑块向不稳定的方向发展。于apoE-/-小鼠体内转染Fas配体后，亦通过增加平滑肌细胞的凋亡促使纤维帽变薄，斑块易损。

凋亡可以促进AS斑块的破裂和血栓形成，通过TUNEL检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加，并且发现当斑块中侵入较多的巨噬细胞时，平滑肌细胞（VSMC）凋亡增加，分泌的胶原数量减少，从而导致纤维帽变薄，这可能与巨噬细胞分泌IL-1、TNF-α等细胞因子促进凋亡的发生有关；此外，AS病变处的血管重构与细胞凋亡关系密切，血管外周的VSMC的凋亡增加是引起血管重构的重要机制之一，而血管重构与斑块的易损性关系密切。

免疫反应与斑块易损性——天然和获得性免疫反应均参与了AS的各个阶段。病理学研究发现斑块中存在着多种免疫细胞如T-淋巴细胞(CD4＋、Th1)、树突状细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞以及少量的B细胞，这些细胞分泌INF-γ、TNF，促进斑块局部的免疫反应。斑块中的巨噬细胞、淋巴细胞和平滑肌细胞均表达HLA-DRⅡ型抗原。晚近我们的研究发现免疫抑制剂西罗莫司通过抑制哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，抑制了mTOR通路，减轻斑块局部的免疫与炎症反应，进而达到稳定斑块的作用。

斑块所受的应力和血流剪切力与斑块易损性——斑块的破裂与否除了取决于斑块的形态和功能外，斑块所受的外力也是斑块易损的重要因素。斑块所受的外力主要包括周向应力、血流的剪切力、动脉局部痉挛对斑块的挤压力以及湍流所产生的压力等。研究发现，破裂斑块的周向应力与稳定斑块相比具有显著性差异，周向应力对斑块的破裂起着非常重要的作用，斑块破裂区与应力集中区高度相关。大的偏心性斑块其肩部的环周应力增加，因而斑块肩部是易于破裂的部位。血流剪切力对斑块形成和破裂的作用日益受到重视。研究发现，剪切力降低可导致脂质沉积和斑块形成，剪切力增高与斑块破裂密切相关，高血压时血流剪切力增加，可促使斑块破裂。湍流时压力的波动和冠脉痉挛对斑块的挤压作用也不容忽视。

新生血管与斑块易损性——斑块内血管新生是促进稳定型斑块向不稳定型斑块发展的重要机制，它与斑块内出血、斑块破裂和高度相关。斑块内新生血管作为斑块内出血的一个源泉可能是造成斑块不稳定性的重要原因。斑块内新生血管由于管壁发育不完善，血管脆性大，容易破裂致斑块内出血。斑块内新生血管提供了炎性细胞进入斑块的通道，而炎性细胞及其炎性产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解均有深刻影响，这可能是造成斑块不稳定、斑块破裂的促发因素。临床研究发现，不稳定型心绞痛与斑块中新生血管有关系。一项研究显示，不稳定型心绞痛的标本中新生血管的比例显著高于稳定型心绞痛的标本。

血管重构等与斑块易损性——病理学及IVUS研究发现血管正性重构不仅仅是血管面积代偿性扩张的继发性病理生理改变，而且与斑块的易损性关系密切。发生正性重构的斑块表面应力增加，斑块易发生破裂。一系列的研究证实血管重构与斑块破裂密切相关。Varnava等对81名死于冠心病的患者的108处斑块进行病理学研究，发现正性重构斑块具有易损斑块的特征，即较大的脂质核和较多的巨噬细胞浸润。IVUS研究发现，具有易损性的软斑块主要表现为正性重构，而纤维性斑块和钙化性斑块主要表现为负性重构，破裂斑块的血管重构指数显著高于非破裂斑块；临床分析显示，血管的正性重构是预测不稳定型心绞痛患者主要心脏事件的独立指标。破裂斑块与未破裂斑块的血管重构指数具有显著性差异，血管的正性重构是斑块易损性的重要标志之一。

三、易损斑块预测因素

1.高敏C-反应蛋白（hs-CRP）  hs-CRP是全身炎症反应的敏感标志物，是肝脏在IL-1、IL-6的刺激下产生的，它是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物。临床资料显示，ACS患者血清中的hs-CRP水平显著高于非ACS患者；ACS患者血清hs-CRP水平与斑块内脂核大小正相关；血清中的hs-CRP＞3.0mg/L时提示预后不良。我们研究也发现不稳定型心绞痛患者血清hs-CRP水平明显高于稳定型心绞痛患者。hs-CRP对于反映斑块炎症的敏感性较高，可以作为斑块破裂的敏感的血清学指标。

2.血清中的oxLDL水平  对易损斑块兔模型的研究发现，破裂斑块组血清中的oxLDL水平较未破裂组明显升高，并且斑块破裂后血清中的oxLDL明显高于斑块破裂前，由此认为，oxLDL可能作为斑块易损性的一项标志物。斑块破裂后，血清中的oxLDL水平明显升高，这与斑块破裂后，脂质核成分大量释放入血，激发了氧化应激等因素有关。

3.可溶性黏附分子  研究表明可溶性黏附分子在预测ACS的发生和预后方面具有十分重要的作用，ACS时血清可溶性黏附分子水平明显增高。目前血液中可检测到的可溶性黏附分子主要有sICAM-1、sP-选择素、sE-选择素、sVCAM-1等。有研究显示，sVCAM-1与hs-CRP在预测冠心病的危险性方面具有同等价值。

4.纤维蛋白原  纤维蛋白原在ACS急性期直接参与了血栓形成，其预测价值已在不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者中得到证实，血中纤维蛋白原水平升高预示自发性缺血、心肌梗死和死亡的危险增加，纤维蛋白原不仅反映血液的高凝状态，同时亦是AS活动性的标志。我们通过apoE-/-易损斑块模型研究发现易损斑块组血浆纤维蛋白原水平显著高于稳定斑块组。

5.颈动脉斑块预测缺血性卒中  研究者通过病例对照研究发现，颈动脉AS斑块的不规则形态和回声强度及血清炎症因子水平与缺血性卒中密切相关。通过颈动脉斑块的三维超声影像学研究发现，斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性卒中，预测价值大于传统临床危险因素和其他斑块影像学指标。

6.预测斑块破裂的独立指标  研究者对兔易损斑块模型研究发现，斑块偏心指数、斑块面积、血清hs-CRP和斑块声学密度是预测斑块破裂的独立指标，表明斑块重构和炎症指标是斑块破裂的主要危险因素；对apoE-/-小鼠易损斑块模型的研究发现，斑块的内膜-中膜厚度（IMT）和最大血流速度是预测斑块破裂的独立指标；对不稳定心绞痛患者的研究发现，颈动脉IMT、血清hs-CRP和冠状动脉重构指数是预测冠状动脉斑块破裂的独立指标。

四、易损斑块的诊断

近年来，国内外学者已采用多种技术检测易损斑块，包括冠状动脉造影、血管内超生、血管内超生弹性图、血管镜、磁共振、冠脉内导丝温度测定、拉曼光谱学检查、激光相干断层显像和斑块pH测量法等，在易损斑块的诊断技术方法上取得了很大的进展。

1.颈动脉高频体表超声  研究表明颈动脉超声检出颈动脉斑块与冠状动脉造影检出的狭窄病变具有较好的相关性，颈动脉斑块的易损性可预示冠状动脉斑块的易损性。高频体表超声不仅能够测量颈动脉的内径、IMT、血流速度，测算颈动脉顺应性、僵硬度、血管重构情况等，同时还可通过声学密度定量技术（AD）进行检测颈动脉斑块的组织特征，将斑块分为低回声的脂质型斑块、中等回声的纤维型斑块和强回声伴声影的钙化型斑块。颈动脉IMT每增加0.1mm，急性心肌梗死的危险性就增加11%。本课题组通过对稳定型与不稳定型心绞痛患者颈动脉斑块的研究，结果表明，颈动脉AS与冠状动脉AS病变有良好的相关性，是预测冠心病敏感而特异的指标。Logistic回归分析结果显示IMT是预测冠状动脉斑块破裂的指标之一。

2.冠状动脉血管镜  冠状动脉血管镜可观察到冠脉内富含脂质的黄色斑块、斑块糜烂和溃疡、内膜撕裂、白色的血小板血栓和红色的纤维蛋白血栓，是目前最为准确的观察血栓的手段。正常的冠状动脉在血管镜下为晶莹的白色，而动脉粥样硬化斑块可根据其在血管镜下的黄色或白色进行分类。富含高浓度的胆固醇晶体通过薄纤维帽呈现黄色，而厚纤维帽呈现白色。富血小板血栓的斑块破裂部位的特点是白色的颗粒物质和纤维蛋白/红细胞丰富的血栓，呈红色结构突出在腔内。易损的、黄色斑块的破裂已经证明可以发生在无症状的稳定型心绞痛病人，血管镜显示这种“沉默的”斑块破裂的发生率为29.3%，并且在糖尿病和高血压病人中更多。血管镜研究中显示黄色斑块的存在是未来发生缺血事件的独立危险因素。血管镜观察到的斑块破裂和血栓形成与复杂病变的患者发生恶性临床事件有关。急性冠脉综合征患者的冠脉病变多为黄色斑块。

由于血管镜检查时，管腔被阻塞，因而造成短暂的心肌缺血，而且血管镜无法观察到斑块外向生长的情况，因此应用有一定的局限性。

3.血管内超声  血管内超声（IVUS）技术弥补了传统的冠状动脉造影（CAG）只能反映血管内径的不足，可准确显示斑块的大小和质地，根据回声信号强弱的不同可以区分脂质型、纤维型和钙化型斑块。强回声斑块，代表纤维斑块，强回声伴声影表示斑块钙化，低回声斑块代表富含脂质和(或)血栓的斑块。IVUS对斑块脂质成分的诊断敏感性为78%～95%，特异性为30%。其诊断敏感性依赖于脂质含量的多少，如果脂质含量低于斑块组织的1/4，诊断敏感性还会降低。以往IVUS检测易损斑块已经获得一系列临床报道。Ge对144名心绞痛患者IVUS检测，31例为斑块破裂，表现为斑块内透光区并可见薄纤维帽撕裂，其中23例（74%）临床表现为不稳定型心绞痛。

IVUS观察发现，血管正性重构多发生在有易损斑块的血管节段，IVUS检测血管正性重构有利于发现易于发生自发破裂的高危病变。

在IVUS基础上发展起来的血管内超声弹性图（elastography）与内膜硬度图（palpogram）可用于斑块力学特性的评价。在弹性图中，易损斑块的表面为高应变区，与其相邻的两侧均为低应变区，应用此种方法检测易损斑块的敏感性和特异性分别为88%和89%。此外，纤维帽的应变值与巨噬细胞的含量呈高度正相关，与平滑肌细胞的含量呈负相关。研究显示，弹性图对斑块形态的测量结果比IVUS更接近于病理结果，而三维弹性图可反映出管壁应变空间分布的情况，并为评价全冠状动脉病变提供信息。

4.激光相干断层显像及其他的光波显像技术  激光相干断层显像（optical coherence tomography，OCT）利用波长近似于红外线的光波能够以极高的分辨率对冠状动脉壁的组织结构进行成像，是目前空间分辨率最高的技术。OCT的分辨率为3～20μm，其成像结果与病理学有较高的一致性，OCT对于分辨厚度＜65μm的纤维帽的敏感性与特异性均为100%，能够精确测量较薄的斑块纤维帽厚度，是评价斑块纤维帽厚度的理想方法。OCT评价斑块纤维帽中的巨噬细胞含量的敏感性为70%～100%，特异性为60%～100%，对斑块内巨噬细胞的含量尚可进行定量分析，OCT检测斑块纤维帽内的巨噬细胞的密度是通过巨噬细胞对光信号的强反射实现的。OCT对于检测脂质核心、钙化和巨噬细胞浸润与病理结果高度相关，敏感性与特异性均在90%以上。OCT可以清晰地看到斑块表面的微小血栓，因此用OCT来观察血栓的形态有着IVUS所不能比拟的优势。

5.温度图、pH值和乳酸生成量检测  局部炎性活动的强弱是判断斑块易损性的重要指标，研究表明斑块温度可预测斑块破裂与血栓形成，温度图测量的斑块温度与炎性标记物之间呈高度相关性。Stefanadis等利用可进行温度记录的导管检测发现，大多数AS病变斑块温度高于正常管壁，这种温度差异在ACS患者高于稳定型心绞痛患者。温度梯度越大，心脏恶性事件发生的几率越大，因而斑块温度可用于预测临床恶性事件的发生。Casscells等检测了48名行颈动脉内膜剥脱术患者的颈动脉斑块温度，发现斑块温度与斑块内细胞成分有相关性，与斑块纤维帽厚度呈负相关。动物实验进一步发现，斑块温度的升高与斑块内巨噬细胞含量有关，斑块内的pH值反映了炎性细胞的代谢增强和酸性代谢产物的积聚。研究发现冠状动脉管壁中富含脂质区域的pH值不仅低于钙化性区域，而且显著低于不受动脉粥样硬化影响的脐动脉管壁，体外实验证实斑块的pH值及乳酸生成量在易损斑块与稳定性斑块之间存在显著性差异。

6.拉曼光谱学技术和近红外光谱技术  拉曼光谱学技术能通过拉曼效应检测组织的化学成分。研究发现拉曼光谱技术检测的斑块内胆固醇成分与血清胆固醇水平有良好的相关性(r＝0.87，P＜0.001)，可对斑块内胆固醇进行定量分析，确定胆固醇的分布和斑块内钙化。然而，该技术穿透力低(1～1.5mm)，获取信号时间长、部分信号可被血液吸收的缺点限制了其应用。

近年来，近红外光谱技术被用于无创检测AS斑块成分，其检测易损斑块内成分的敏感性和特异性分别为脂质核90%和93%、薄纤维帽77%和93%、炎症细胞84%和89%，可用于区分易损和稳定斑块。

7.计算机断层显像技术(CT)  电子束CT(EBCT)和多层螺旋CT(MSCT)可无创检测冠脉病变，除了检测管腔狭窄，MSCT还可以鉴别斑块的不同成分，因此可以识别易损斑块。MSCT可以识别斑块低密度区域，其与IVUS检测的无回声区相关，这些区域代表斑块内脂质丰富的区域或坏死脂质核。然而，这些低密度区域也包括一系列其他的组织类型，如密度低的纤维组织、新生血管组织或血栓，所以MSCT对于识别易损斑块仍需进一步完善。

8.磁共振显像技术（MRI）  高分辨率MRI是无创检测AS斑块的方法，MRI测量的颈动脉斑块负荷与病理检查结果有良好的相关性，通过T1和T2加权相的结合可识别粥样脂质核、纤维帽、钙化等结构，通过质子密度与T1和T2加权相的结合，可以发现斑块内坏死脂质核和新近发生的斑块内出血。利用血栓中的高铁血红素作为天然对比剂，可实现MRI血栓显像，并可以区分出新形成的血栓、陈旧性血栓等不同阶段的血栓。Li等通过1.5T高分辨率多重对比磁共振技术研究发现，斑块偏心性与斑块负荷、脂质核大小和斑块钙化等易损特性有关。Briley-Saebo等向apoE-/-小鼠体内注射氧化物特异性抗原的微胶粒抗体，应用MRI检测发现这些微胶粒多聚集在动脉粥样硬化斑块巨噬细胞活跃的血管壁内。

9.核素闪烁显像与免疫荧光显像  目前，正电子发射断层显像（PET）或单光子发射断层显像（SPECT）技术配以相应的标记物用于易损斑块的检测已经取得了一定进展。经核素标记的氧化特异性抗体可特异性地与斑块中的ox-LDL结合，从而可对ox-LDL的含量进行测定。标记了荧光探针或放射性核素的膜联蛋白A5作为示踪剂被广泛用于凋亡的研究。Laufer等通过PET/SPECT技术检测斑块内99mTc标记的膜联蛋白A5以检测斑块内凋亡，分析斑块的易损性。

由于易损斑块炎性活动增强，代谢旺盛，对18氟脱氧葡萄糖（18FDG）的摄取相应增多，通过PET/SPECT技术可以对斑块内摄取的18FDG进行检测。新近的研究显示，斑块对18FDG的摄取量与斑块内巨噬细胞含量有良好的相关性，提示18FDG可以作为斑块易损的标记物。并且，由于18FDG的安全性好，FDG-PET在临床易损斑块的影像学检测方面有着很好的应用前景。

此外，放射性核素标记的IL-2、MMPs、MCP-1作为示踪剂研究斑块易损性的分子影像学研究也获得证实，但由于上述示踪剂特异性强，尚不能代表整个斑块的易损性，因此研究具有一定的局限性。

五、易损斑块的治疗

识别出易损性斑块后，应给予积极地综合性的干预性治疗，以稳定斑块，减少急性心脑血管事件的发生。由于易损斑块的多血管、多病灶倾向，治疗应为全身性治疗与局部易损斑块治疗相结合。

（一）全身性治疗

主要为药物治疗和基因治疗。

1.降低LDL水平  LDL-C是冠心病强有力的危险因素和独立的预测因素，采用他汀治疗的目的是降低血浆LDL-C水平。降低LDL-C水平可以使冠心病的发病危险显著下降。用IVUS评价瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样硬化负荷的作用研究（ASTEROID）试验显示，如果能够将LDL-C的目标值[＜120mg/dl（＜3.12mmol/L）]进一步降低至＜100mg/dl（＜2.6mmol/L）、＜80mg/dl（＜2.08mmol/L），甚至＜60mg/dl（＜1.56mmol/L），将可使动脉粥样硬化斑块体积显著缩小，且LDL-C水平降得越低，斑块体积缩小越显著。

研究发现他汀类药物可显著降低急性心脏病事件的发生率。他汀类药物稳定斑块的作用机制主要与促使斑块脂质核减小、纤维帽增厚有关。另外，他汀类药物还具有抑制斑块炎症、抗氧化、保护内皮等功能，从而增加了斑块的稳定性。我们课题组研究发现较大剂量的辛伐他汀能够稳定易损斑块，其主要机制是显著降低血脂水平和斑块内脂质含量，抑制hs-CRP及多种炎性因子水平的表达，抑制斑块内的氧化应激反应。

尽管采用大剂量他汀治疗，仍有近70%的患者存在冠脉事件发生危险。这提示，需要对其他血脂成分进行干预治疗。

2.升高HDL  研究显示，HDL-C水平与冠心病呈显著负相关。HDL保护心血管的作用在于维持肝外组织的胆固醇平衡，通过胆固醇的逆转运，防止外周组织蓄积过多脂质。血浆HDL-C与TG水平呈强负相关，与CHD的发病率呈显著负相关，即血浆HDL-C浓度降低是冠心病的危险因素。提高HDL-C水平是治疗AS的新靶点，重新审视HDL-C防治CHD的重要意义是近年来的研究热点。研究显示，HDL-C水平降低是心肌梗死的最重要预测因素，HDL-C每升高1mg/dl，冠心病的危险即降低2%～3%。给予ACS患者输注含Apo A和磷脂的合成HDL分子，可以迅速、显著地缩小冠脉粥样硬化斑块的体积。目前，烟酸是升高HDL-C水平最有效的药物，可以降低颈动脉IMT。ARBITER2研究显示，采用缓释烟酸（Niaspan）与他汀类药物联合治疗12个月后，冠心病患者的HDL-C升高21%，TG降低13%，颈动脉IMT进展减缓68%。利用烟酸和吉非罗齐治疗后，患者的HDL水平上升，心血管事件发生率降低。研究发现胆固醇酯转运蛋白抑制剂JTT-705能够升高HDL达50%，其临床价值需进一步验证。由于apo-A1能够提高合成型HDL水平，具有抗AS作用已引起研究者的重视，晚近报告应用重组载脂蛋白apo-A1变异型apo-A1 Milano可在实验动物和AS患者中迅速抑制和消退斑块，减少斑块中巨噬细胞的数量，为迅速稳定斑块提供了有前途的药物。

3.β受体阻滞剂  研究发现应用β受体阻滞剂后可使心肌梗死发生率减少25%，猝死率减少30%。β受体阻滞剂稳定斑块的主要机制在于：

（1）减低动脉血压，从而减小血管的周向和径向压力。

（2）减慢心率，从而减小斑块的应变速率。

4.血管紧张素转换酶抑制剂  研究发现粥样斑块组织中存在着RAS系统，与斑块破裂关系密切。冠心病患者应用ACEI，可降低AMI的发生率和死亡率，ACEI通过下列机制减少斑块破裂的发生：

（1）通过抑制血管紧张素Ⅱ形成而降低血压，减少血流剪切力。

（2）增加血管组织NO的水平，发挥抗炎和抗增殖的作用。

（3）抑制NF-κB、MMPs等炎症因子基因的表达。

5.抑制血小板聚集药物  阿司匹林为最常见药物，可有效降低急性心血管事件的发生率，稳定斑块机制如下：

（1）抑制环加氧酶，从而抑制了TXA2的生成，减少血小板聚集和血栓形成。

（2）抑制炎症因子的表达，减轻斑块内的炎症。

6.抗炎治疗  研究证实他汀类药物降低急性心脏病事件的发生率与抗炎抗氧化的作用关系密切。脂蛋白相关的磷脂酶A2已成为AS抗炎治疗的新的靶目标，初步研究发现通过抑制磷脂酶A2，可以减少血管壁脂质的沉积和巨噬细胞的浸润。一种能够阻断血管内皮细胞旁路进而抑制单核细胞进入内皮下的抗炎试剂正在研制中。

7.基因治疗

（1）MCP-1突变体（MCP-1-7ND）和MCP-1基因缺失体（pIRES-EGFP-7ND）转染稳定易损斑块：MCP-1与斑块易损性密切关系，研究发现，AS易损斑块中的MCP-1水平明显高于稳定的AS斑块，MCP-1与斑块的易损性关系密切。通过易损斑块兔模型的研究发现，MCP-1突变体（MCP-1-7ND）和MCP-1基因缺失体（pIRES-EGFP-7ND）能成功地抑制易损斑块发生破裂。其机制主要是由于pIRES-EGFP-7ND基因治疗可显著抑制单核细胞趋化聚集功能，降低斑块内巨噬细胞的数量，增加胶原及平滑肌细胞的含量，显著减低斑块的易损指数，从而在不影响血脂水平的前提下增强斑块的稳定性，成功抑制了易损斑块破裂，使斑块破裂发生率降低56%，证明MCP-1缺失体具有预防斑块破裂的作用。

（2）过氧化物酶体增殖物活化受体γ-1（PPARγ-1）基因转染稳定易损斑块：PPARγ-1基因参与体内糖代谢，它不仅在正常血管壁细胞表达，也在AS斑块的病灶部位表达。ApoE-/-小鼠体内转染PPARγ-1基因重组腺病毒载体，使小鼠主动脉斑块的炎症因子和A型清道夫受体的表达水平降低，与组织胆固醇外向转运相关的肝脏X受体α和转移蛋白ABCA1表达上调，斑块的易损指数显著降低。

（3）TLR4干预和TLR2/TLR4联合干扰稳定AS斑块：Toll样受体（TLR）1、TLR2、TLR4参与了AS的发展过程，与斑块的易损性密切相关。给予已形成易损斑块的apoE-/-小鼠体内转染TLR4小分子RNA干扰腺病毒载体，发现AS斑块的易损指数显著降低，其治疗效果优于阿托伐他汀药物治疗，这是因为TLR4小分子RNA干扰能更显著地抑制斑块的炎症反应。进一步研究发现，TLR2/TLR4联合基因干扰较单一干扰可更有效地稳定斑块，使斑块中巨噬细胞数减少，脂质成分减少，平滑肌细胞数增多，从而更有效地增加了斑块的稳定性。

8.中药通心络治疗稳定AS斑块  研究发现，通心络剂量依赖性地降低了血清TC、TG、LDL-C水平，提高了血清HDL-C水平，大剂量通心络与大剂量辛伐他汀调脂效果相似。超声检测显示，通心络可显著降低斑块负荷和斑块破裂率。通过病理学检测发现，通心络增加斑块纤维帽厚度，减少巨噬细胞含量和脂质含量：增加SMCs含量和胶原含量；通心络剂量依赖性地降低斑块中血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1(LOX-1)、MMP-1、MMP-3、NF-κB的蛋白表达水平。我们认为，通心络可以剂量依赖性地增加斑块的稳定性，防止斑块破裂。其稳定斑块主要分子机制有调脂、调节斑块内炎症-胶原代谢系统平衡，主要包括抗炎和维持斑块内胶原代谢平衡以及抗氧化作用。

9.其他药物治疗  西罗莫司稳定易损斑块的主要机制是普遍抑制多种炎性因子水平的表达，显著抑制斑块增长；多西环素稳定易损斑块的主要机制是降低MMPs水平和斑块内脂质含量，抑制多种炎性因子的表达。

（二）易损斑块的局部治疗

在全身治疗的基础上，对于破裂危险较大的斑块采用支架植入或其他局部疗法可预防急性事件的发生。目前，有关易损斑块的局部治疗的临床试验正在进行中。由于动脉粥样硬化是一个全身性疾病，局部斑块不稳定、破裂是心肌梗死、脑卒中等急性心血管病事件的主要发病机制。局部治疗可以降低短期内发生心血管急性事件的风险，而全身治疗则可以延缓AS疾病的进展，预防易损斑块的形成。