多发性骨髓瘤治疗新进展

　　摘要：多发性骨髓瘤是一种不可治愈的疾病，在造血系统肿瘤中占10%。十几年来，主要采用MP化疗方案，中位生存期约3年。近年来，随着对其生物学特性的不断认识，多发性骨髓瘤的治疗也取得了很大的进展。如新的强化治疗方案的发现，自体造血干细胞移植，双移植及纯化CD34+细胞的移植，树突细胞及树突细胞疫苗的应用，干扰素的维持治疗，Thalidomide及三氧化二砷的新应用，大大提高了多发性骨髓瘤的生存期。本文就此作一综述。

　　关键词：多发性骨髓瘤;治疗;进展

　　多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma ,MM)为单克隆的浆细胞恶性增生的肿瘤，该病由于发病年龄偏高，在我国主要集中在45~55岁之间。患者免疫功能低下，对化疗耐受性差，过去总是采用常规的治疗方案MP、M2、VAD等，预后不佳，因此被认为是一种不可治愈的疾病。He和 Wheatley等对早期无症状的Ⅰ期患者分别进行了早期和延迟的标准马法兰方案化疗，结果发现早期治疗可以阻止疾病的进展，并减轻椎骨的破坏。但是，早期治疗的同时也增加了患急性白血病的风险。目前尚未有证据表明早期治疗能对多发性骨髓瘤的死亡率和治疗反应率带来重要影响。因此，Kyle RA认为只有在患者出现血清或尿液M蛋白增高,出现贫血、高钙血症、溶骨性病变、肾功能不全、骨折或髓外浆细胞瘤时才需要治疗,否则静观其变　。而对处于疾病进展期的MM患者,在大剂量放、化疗加造血干细胞移植后接受旨在根除微小残留病变的免疫治疗则是最佳选择。近年来多发性骨髓瘤的治疗已由过去的常规化疗进展到多方面的综合治疗，尤其是造血干细胞移植，细胞因子、干扰素、树突状细胞等免疫治疗，Thalidomide老药新用等方法的综合应用，使骨髓瘤患者的预后有了明显的改善。因此本文就骨髓瘤的治疗进展作一综述。

　　1　高效的化疗方案

　　对于初治的MMⅠ、Ⅱ期患者来说，MP或M2方案仍然是首选的方案。骨髓瘤试验协作组(MTCG) 从27个随机试验中收集了6,633个病例应用MP方案治疗，总有效率为53.2%。Takenaka报告用COP-MP方案交替治疗81例MM患者，总有效率50.7%，中位生存期38.5个月，3年生存率50.7%，5年生存率27.3%;出现白血球下降3例，心毒性1例和肝毒性2例，没有发生药物毒性致死病例。Kyle RA总结了多年联合化疗治疗MM的经验，结果联合化疗比单用MP有效率高，但总生存率比较没有明显差异。Mizuno等研究了新的联合化疗方案MMCP与VMCP和MMPP方案的差异，总有效率为65.5%，远高于VMCP方案(27.7%)及MMPP方案(44.7%);用MMCP方案治疗的患者的生存期与后两者相比有显著差异，中位生存期31.6个月，而后两者分别为22.5和22.9个月，且三者在副反应方面没有明显的区别。因此MMCP方案可以作为MM诱导化疗的候选方案之一。

　　2　自体造血干细胞移植

　　传统的化疗方案CR率不超过5%，大剂量化疗结合造血干细胞移植使CR率上升到25%至75%，3年无病生存期达到40%至60%。异基因骨髓移植的治愈率较高，CR率为66%，5年无病生存率达31%，但移植死亡率也高达40%。因此目前的移植治疗重点主要集中在自体造血干细胞移植方面，其相关死亡率较异基因移植为低，且无需HLA配型相合的供者，故在临床应用较多。Sirohi等报道在大剂量马法兰化疗后进行自体外周血干细胞移植治疗65岁以下MM患者反应率较高(81%),可以延长其无疾病进展生存期和总体生存率，3年总体生存率达63%~85%;对于65岁以上的患者也可以取得同样疗效。两组之间在复发率、总体生存率和骨髓毒性方面无显著差异。Awedan认为在移植前需单用大剂量的马法兰(200mg/m2)，或联合应用马法兰(140mg/m2)和全身照射，或联合应用马法兰和马利兰等等，且应用自体外周干细胞移植较自体骨髓移植好，因为外周血中肿瘤细胞较骨髓中少，使用集落刺激因子动员后，移植复发率低。尽管如此，自体干细胞移植仍不能治愈骨髓瘤，大多数患者在完全缓解后1.5年至3年再次复发。

　　为了减少多发性骨髓瘤治疗的复发率，人们进行了多种尝试，其中之一就是对其进行双移植。Hujjgens等应用双移植治疗MM，首先用G-CSF 5μg/d，连续5天，动员收集1L外周全血(含CD34+细胞0.57×106/kg)，然后进行大剂量马法兰(140mg/m2)治疗，全血解救。3~6个月后G-CSF 10μg/kg，连用5天，收集外周血干细胞常规冻存，然后给予马利兰(4mg/kg，3天)及CTX(60mg/kg，2天)预处理，休息1天后回输自体外周血干细胞。90例患者中68例有效(CR 27例，PR 27例)。41例患者因种种原因只接受了单次大剂量的马法兰治疗，他们的总生存期平均44(6~152)个月，而49例接受双次移植的患者总生存期平均84(14~152)个月。随访90例中48例死亡，接受单次移植者29死亡例，死亡率70.7%;双次移植者死亡19例，死亡率38.7%。双次移植明显延长患者生存期，降低死亡率。

　　另外一种减少复发的尝试就是在体外对干细胞进行净化，如筛选、免疫毒素和环磷酰胺衍生物净化、单克隆抗体体外净化等方法。但由于免疫毒素、环磷酰胺衍生物净化、单克隆抗体体外净化方法延长了造血恢复时间，人们试图通过对造血干细胞的选择而去除肿瘤细胞。已知人类造血干细胞表达CD34抗原，且Lin阴性。正常外周血和骨髓中更原始的造血干细胞表达Thy+，这些细胞能向多系统分化，并不断自我更新。骨髓瘤细胞的免疫表型为CD19、CD20弱表达;CD10、PCA-1、CD56中度阳性;抗CD45RO、抗CD38单抗强烈反应，这些细胞上不表达CD34抗原，因此目前常用分离纯化CD34+干细胞进行自体移植，既可保证移植所需的干细胞，又可以去除肿瘤细胞的污染，从而减少复发。Lemoli等报道10例经纯化CD34+加B-Lin阴性的细胞移植的MM患者，CR6人(60%)，PR3人(30%)，1　例NR。CR患者国2例分别在移植后4、8个月后复发，其中1例死亡。平均随访14个月，4例患者仍维持CR，另3例患者病情稳定。目前国内外已有许多MM患者接受了CD34+细胞筛选后的自体外周血干细胞移植，其可去除三个对数级的肿瘤细胞污染，而在造血恢复和免疫重建方面与未净化的组无明显差别，远期疗效有待进一步观察。近年来有人认为外周血骨髓瘤细胞表面仍有CD34抗原的表达，但MM移植后复发主要与体内残留的肿瘤细胞有关，而非移植入的污染骨髓瘤细胞所致。

　　3　免疫治疗

　　既然MM移植后复发主要与体内残留的肿瘤细胞有关，因此根除微小残留病变是进一步改善骨髓瘤病人预后的重要方法。在自体移植基础上应用免疫治疗，可以使受者产生类似移植物抗肿瘤反应的免疫作用。目前的免疫治疗如树突状细胞(Dendritic cells，DCs)及DC肿瘤疫苗，供体淋巴细胞输注(Donor lymphocyte infusion,DLI)，干扰素等方法已取得了很大的进展。

　　3.1　DCs及DC肿瘤疫苗　DC是免疫系统中一类强有力的抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APC)，在始动机体免疫反应中起至关重要的作用，可有力刺激B细胞及T细胞发生免疫反应。而多发性骨髓瘤恶性增殖的肿瘤细胞分泌异常的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)，其独特型(idiotype,Id)被视作一种肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)。利用Id负载DC制成疫苗，可诱发抗MM反应，阻止该病的进展。来自浆细胞肿瘤动物模型的资料显示以DC为基础的免疫治疗可引发特异性抗肿瘤反应。Titzer等对11例进展期MM患者皮下给予独特型致敏的DC，3例出现抗独特型抗体血清滴度上升，4例独特型特异性T细胞反应增强，1例骨髓浆细胞减少,且不良反应轻微。在另一组实验中同样有部分产生了抗个体独特型特异性的细胞免疫应答，病情完全缓解。这有力地证明了DC疫苗的有效性和安全性，为MM的生物治疗开辟了新的途径。但是最新的研究表明，很少有患者能从这种疫苗中获益。由于细胞因子网络的失控，骨髓瘤细胞表面受体表达下调，T细胞的改变等等，使MM患者中的抗肿瘤T细胞无法发挥抗肿瘤反应，从而逃避了抗肿瘤免疫。总的来说，DC疫苗用于治疗MM还不成熟，但对改善MM患者的缓解率、延长其生存时间，特别是对肿瘤负荷不大的残余肿瘤或带瘤生存状态，防止移植后复发起着不可忽视的作用，将是一种很有前途的抗肿瘤治疗的手段。

　　3.2　供体淋巴细胞输注　由于供体淋巴细胞输注可诱导移植物抗骨髓瘤效应，国内外已有许多患者接受了该治疗。Lokhorst发现在发病初期进行移植，相关死亡率<20%;对移植后复发的患者用DLI用过继免疫治疗，细胞数>1.0×108/kg利于再次缓解。但该方法存在毒性作用，即存在GVHD和骨髓增生不良的可能。

　　3.3　干扰素(Interferon,IFN)的维持治疗　许多随机试验都对α-IFN作了评估，但究竟能否延长缓解期和生存期尚存在争议。骨髓瘤试验协作组(MTCG) [19]将24个随机试验(共4012例患者)分成两组，一组应用α-IFN，另一组不用，比较它们的化疗反应率、中位无病生存期(PFS)和总生存期(OS)。结果显示联合应用α-IFN的治疗方案反应率略有增高(57.5%对53.1%)，PFS延长了6个月，OS延长了4个月。IFN的效应与剂量、使用时间及患者的类型并无明显的关系。尽管IFN能够延长PFS，但是生存质量的微弱改善与成本效益以及药物毒性之间需要均衡考虑。有人主张在干细胞移植后常规使用干扰素维持治疗。Bjorkstand等回顾性比较了473例ASCT后应用α-IFN维持治疗与419例未接受α-IFN治疗的患者，除外移植失败，ASCT后6个月获得CR或PR者为入选病例，其中391例ASCT后CR(α-IFN组203例，非α-IFN组188例)，501例ASCT后PR(α-IFN组270例，非α-IFN组231例)。结果显示，α-IFN组的OS为78个月，显著高于非α-IFN组的47个月(P=0.007);α-IFN组的PFS为29个月，非α-IFN组为20个月(p=0.006)。其中在PR患者中两组的OS和PFS差异性更为显著。然而Abraham等在ASCT的α-IFN维持治疗后却未发现任何益处。

　　4 其他

　　4.1 Thalidomide治疗　Thalidomide中译名反应停，因其有止吐，镇静作用在曾被广泛应用于早孕反应，结果导致了大批“海豹肢”畸形胎儿的出生，于60年代初被禁用。近年来认识到其具有抗血管生成作用和免疫调节作用，又把它作为一种抗肿瘤的药物。Thalidomide的作用机制目前认为主要是抗血管生成作用、抑制骨髓瘤细胞的生长和引起肿瘤细胞凋亡。

　　4.1.1 抗血管生成作用 MM患者血管生成因子如血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)表达增高，骨髓中微血管数量增多，白细胞介素6(IL-6)水平增高。而Thalidomide可降低VEGF、肿瘤坏死因子(TNF)水平，从而抑制肿瘤新生血管的生成[23]。

　　4.1.2 抑制骨髓瘤细胞的生长 Thalidomide不直接引起T细胞增殖，而是作为一种共同刺激因子刺激CD3+ T细胞的增殖。Thalidomide治疗有效的MM患者CD3+ 、CD56+细胞增加，伴随IFN、IL-2分泌增加，从而使骨髓瘤细胞死亡。实验亦证明Thalidomide处理过的外周单核细胞可杀死更多的MM细胞。

　　4.1.3 促凋亡 Hideshima等认为Thalidomide一个更重要的作用机制是它的直接作用,即其对骨髓瘤细胞系和对马法兰、阿霉素及地塞米松耐药的骨髓瘤细胞有促凋亡作用,或使其Gl期生长停滞。Alexanian在研究中发现部分患者对Thalidomide有快速反应,推测可能与其对骨髓瘤细胞的细胞毒性作用或促凋亡作用有关。

　　4.1.4 临床应用 Thalidomide目前主要被用于治疗难治性、复发性MM。可以单用也可以与别的药物合用。Kumar等对32例复发的MM患者口服该药，这些患者均化疗失败，其中5 例干细胞移植也失败。最初两周剂量为200mg/d，然后增加到每日最大耐受量800mg，观察治疗反应率，反应持续时间及PFS。结果显示有10例(31%)对治疗有反应，1例部分反应，7例有微弱反应。反应持续时间11.9个月(3.7-203个月)。随访时间28.5个月(19.3-34个月)，PFS 8.6个月(4.7-16个月)，有治疗反应组中PFS为15.7个月(8.6-25.6个月)，全部病例中位OS为22个月(10.6-35.9个月)。Thalidomide主要的副作用为周围神经病(16%)、嗜睡(13%)、白细胞降低(6%)、便秘(6%)等。

　　Thalidomide的抗肿瘤机制不同于化疗药物和糖皮质激素。体外实验证明Thalidomide可增强激素的促细胞凋亡作用，提示Thalidomide可与其他药物合用，以增强疗效。Alexanian等合用Thalidomide和地塞米松治疗强化治疗后只能取得PR的MM患者21例。Thalidomide最初每晚100mg口服，然后每7天增加50mg直至最大剂量300mg/d，地塞米松同时口服，20mg/m2，晨顿服，连服4天，间歇4天，合用至少3个月，疾病出现进展时，改为Thalidomide单用。结果12例(57%)患者M蛋白至少下降了90%，其中有4例(19%)取得了CR，6/21例疾病进展，其中位缓解期22个月。常见的副作用主要是剂量依赖性的和可逆的，如便秘、疲劳、周围神经病、轻度的皮肤干燥等。因此Thalidomide-地塞米松合用可以减少清髓性化疗后的残留骨髓瘤细胞，该效应可以进一步延长无病生存期，并增加肿瘤细胞对既往治疗有效的药物的敏感性，有利于以后的治疗。

　　4.2 三氧化二砷的治疗 三氧化二砷早已为我国的血液病学家所熟悉，早在上世纪90年代，我国就已成功报道了三氧化二砷用于治疗再发性、难治性、复发性急性早幼粒细胞白血病(APL)。一系列的研究表明三氧化二砷的作用机制是通过作用于细胞的CD抗原，细胞周期而诱导APL肿瘤细胞发生凋亡。周宇红等发现三氧化二砷也可以用于MM的治疗，作用机制也是通过诱导骨髓瘤细胞的凋亡。Munshi等用三氧化二砷治疗难治性、复发性MM14例，3例治疗有反应，4例病情得到控制，最长维持了6个月。由于这些患者早已接受过广泛的治疗，尽管三氧化二砷的剂量是可以耐受的，仍有11例患者出现了白细胞减少，5例出现了感染相关并发症，3例发展成静脉血栓。尽管如此，三氧化二砷仍有望成为治疗难治性、复发性MM的新型药物。

　　总之，多发性骨髓瘤的治疗近年来取得了很大的进展，已使其缓解率和无病生存期明显提高，但是由于骨髓瘤细胞的异质性，患者终究复发。因此，需要研究更有效、更成熟的治疗方法，早日使多发性骨髓瘤成为可治愈的疾病。